张丹丹 1, 2，王梦 1，赵成军 3，李若松 3，姚颖 1, 4*（1. 华中科技大学同济医学院附属同济医院 肾内科，湖北 武汉 430030 ；2. 郑州大学第二附属医院 重症医学科，河南 郑州 450014 ；3. 武汉华营康泽胶原医学工程与应用研究院，湖北 武汉 430056 ；4. 华中科技大学同济医学院附属同济医院 临床营养科，湖北 武汉 430030）

 

摘 要：目的 探讨Ⅱ型胶原蛋白治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症的临床疗效及可能作用机制。方法  选取2015年10月至2016 年6月在华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科就诊，诊断为糖皮质激素诱导的骨质疏松症的30例患者作为研究对象，随机分为实验组和对照组，各15例。对照组给予碳酸钙和骨化三醇治疗，实验组在对照组基础上联合Ⅱ型胶原蛋白治疗。观察两组患者治疗前后骨密度及血清骨钙素等骨转化标志物的变化。结果 治疗4个月后，两组患者腰椎及股骨颈骨密度值均增加，且实验组增加更为显著，两组差异有显著性（P＜0.05）。与对照组比较，实验组患者的血清骨钙素水平明显升高（P＜0.05）。两组血钙、血磷、血清碱性磷酸酶治疗前后组内及组间比较差异均无显著性（P＞0.05）。结论  Ⅱ型胶原蛋白能升高血清骨钙素水平，增加骨密度，联合碳酸钙和骨化三醇可有效治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症，且安全性好。

 

关键词：糖皮质激素；骨质疏松症；Ⅱ型胶原蛋白；骨钙素；骨密度

中图分类号：R681 文献标识码：A 文章编号：1008-1070（2018）09-0989-04

doi:10.3969/j.issn.1008-1070.2018.09.011

 

Clinical exploration of collagen Ⅱ combination of calcium carbonate and ossification alcohol on treatment of

glucocorticoid-induced osteoporosis

ZHANG Dan-dan1, 2, WANG Meng1, ZHAO Cheng-jun3, LI Ruo-song3, YAO Ying1, 4* (1. Department of Nephrology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Technology,Hubei Wuhan 430030, China; 2. Intensive Care Unit, Second Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Henan Zhengzhou 450014, China; 3. Wuhan Huaying Kangze Collagen Medical Engineering and Application Research Institute, Hubei Wuhan 430030, China; 4. Department of Nutrition, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Technology, Hubei Wuhan 430030, China)

*Corresponding author, Email: yaoyingkk@126.com

Abstract: Objective To investigate the clinical effect of Collagen II on treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Method From October 2015 to June 2016, 30 patients of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis were divided into the observation group and the control group randomly, 15 cases each. Patients of the control group taken calcium carbonate and calcitriol, while patients of the observation   group taken Collagen Ⅱ, calcitriol and calcium carbonate. The changes of bone mineral density and bone turnover markers such as serum osteocalcin were recorded before and after treatment, then to compare the indicators of two groups. Result After 4 month’s treatment,      the bone mineral density of lumbar vertebrae and femoral neck in the observation group increased significantly (P＜0.05), and the serum osteocalcin level increased significantly as well(P＜0.05). There were no statistical differences in serum calcium, phosphorus and Alkaline phosphatase between the observation and the control group before and after therapy(P＞0.05). Conclusion Collagen Ⅱ is an effective drug on treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis by increasing of serum osteocalcin and bone mineral density with less adverse effect, and worthwhile for spreading in clinical practice.

Keywords: Glucocorticoid; Osteoporosis; Collagen II; Osteocalcin; Bone mineral density

 

 

糖皮质激素（glucocorticoid，GC）属甾体类化合物，由肾上腺皮质的束状带合成和分泌 

[1]，因其强大的抗炎、免疫抑制作用而在临床工作中普遍应用于治疗肾病综合征 

[2]、支气管哮喘 

[3] 以及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、各种血管炎等风湿性疾病 

[4]。一项回顾性研究显示，对 365 例风湿性疾病患者至

 

少连续随访 10 年［平均随访（14.2±4.0）年］，超过 80% 的患者服用糖皮质激素时间平均长达 8 年 [5]。

2004 年 Kanis 等 [6] 估计 50 岁以上的患者约有 3% 使用糖皮质激素，这个比例在 80 岁以上的人群中上升到 5.2%。糖皮质激素是一把双刃剑，具有良好的药理作用，但同时也会产生很多不良反应，骨质疏松是其最常见且严重的不良反应之一。这种由糖皮质激素引起的骨质疏松（glucocorticoid induced osteoporosis， GIOP）是最常见的药物性骨病，在继发性骨质疏松症中占首位 [7]，其主要特点是骨量低下、骨微结构损坏、易发生脆性骨折 [8]。口服糖皮质激素大于 3 个月即可引起骨密度（bone mineral density，BMD）下降， 第一年骨量丢失可达 12%，随后骨量丢失速率稍缓慢，每年约为 2% ～ 3% [9]。临床多数肾脏病患者需要长期服用糖皮质激素治疗，并且遵循起始剂量足、减量缓的治疗原则，因此激素累计剂量大、维持时间长，增加了骨质疏松发生率和骨折风险，严重影响患者的生活质量。目前 GIOP 的防治主要是从补充骨矿物质的角度出发，常规补充钙剂和维生素 D [10]。新近有研究发现，骨质疏松患者骨中胶原含量减少 [11]， 并伴有明显骨的生物力学性能降低 [12, 13]。胶原蛋白是构成骨有机物的主要成分，对维持骨微结构有重要作用，为无机物质矿化提供框架 [14]。因此补充胶原蛋白有利于钙盐的沉积，促进骨矿化，改善骨质疏松。本文对Ⅱ型胶原蛋白治疗 GIOP 的临床疗效及可能机制进行了探究。

 

1资料与方法

1.1临床资料

入选对象 选取 2015 年 10 月至 2016 年 6 月在华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科就诊，病情相对稳定，需长期服用糖皮质激素治疗的 30 例患者作为研究对象，其中原发性肾脏疾病 23 例，狼疮性肾炎 7 例。采用动态随机化方法将 30 例研究对象分为实验组和对照组，每组 15 例。两组性别、年龄、服用激素时间等基线资料比较差异无显著性（P ＞ 0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核。具体见表 1。

1.1.2纳入标准 ①长期服用糖皮质激素治疗，时间≥ 3 个月，泼尼松剂量≥ 7.5mg/d ；②符合 WHO 骨质疏松症的诊断标准，T 值≤ -2.5SD ；③育龄妇女尿妊娠试验阴性，并且同意在研究期间采取有效节育措施 ；④知情同意、自愿参加本研究，并按照规定签署知情同意书。

1.1.3排除标准 ①妊娠或哺乳期及绝经和临绝经期妇女 ；②合并影响骨代谢的其他系统疾病 ：原发性甲状旁腺功能亢进、库欣综合征、1 型糖尿病等 ；

③合并骨骼系统疾病 ；④有胃肠道系统疾患或胃切除手术史者 ；⑤合并肾结石、特发性高血钙、高尿钙者 ；

⑥肝胆疾病等影响碱性磷酸酶的其他疾病 ；⑦合并严重的心、肺、脑和精神病等严重原发病。

1.2 治疗方法 对照组给予碳酸钙（规格 ：600mg/ 片，国药准字 H10950029，惠氏制药有限公司），

600mg/ 次，1 次 / 天 ；骨化三醇（规格 ：0.25mg/ 粒， 国药准字 J20150011，上海罗氏制药有限公司），

0.25mg/ 次，1 次 / 天。实验组 ：在对照组的基础上， 于三餐前 30 分钟温水口服Ⅱ型胶原蛋白（复合骨胶原，规格 ：1.0g/ 片，国食健字 G20070258，武汉和格生物技术有限公司），3 片 / 次，3 次 / 天。连续治疗 4 个月。

1.3观察指标 定期观察受试者与骨质疏松有关的症状、体征的变化，同时记录两组治疗前后血清骨钙素、血清碱性磷酸酶、血钙、血磷等骨转化标志物水平。

采用双能X 线骨密度仪对受试者治疗前后腰椎

（L2-4）及股骨颈进行骨密度测定，记录骨密度变化情况。

1.4统计学处理 应用 SPSS 18.0 软件进行统计分析。计数资料采用 χ2 检验，计量资料采用均数 ± 标准差（ x ± s）表示，组内比较采用相关样本非参数检验，组间比较用两独立样本非参数检验（Mann-

Whitney 检验）。P ＜ 0.05 为差异有显著性。

2结果

2.1两组治疗前后骨转化标志物指标比较 与治疗前比较， 治疗后实验组血清骨钙素水平显著上升，对照组没有明显变化，两组比较差异有显著性

（P ＜ 0.05）；两组血磷、血钙、血清碱性磷酸酶水平治疗前后及组间比较差异均无显著性（P ＞ 0.05， 表 2）。

2.2两组治疗前后骨密度比较 治疗后，两组患者腰椎（L2-4）、股骨颈骨密度较治疗前均升高，且实验组明显高于对照组高，差异有显著性（P ＜ 0.05， 表 3）。

2.3两组药物不良反应比较 按国家统一的常规检验标准及操作规程在用药前后对受试者进行血常规、尿常规、心电图、肝肾功能、电解质和大便潜血检测。治疗期间，实验组和对照组患者均未出现明显不良反应。

 

讨论

除肾脏疾病外，糖皮质激素也普遍应用于呼吸系统疾病、风湿性疾病及器官移植等领域。长期使用糖皮质激素可导致骨量丢失，增加脆性骨折风险 [15]。有研究证明，采用 10mg/d 的泼尼松连续治疗超过

90 天可使髋部骨折风险增加 7 倍，椎体骨折风险增加 17 倍 [16]。GIOP 机制十分复杂。一方面糖皮质激素通过抑制 1- 羟化酶，阻碍促进肠钙吸收的激素1，25-(OH)2-D3 的合成，从而减少钙在胃肠道的吸收，增加肾脏的排泄 [17, 18]。另一方面糖皮质激素通过抑制成骨活性因子核心结合因子 1（core binding

factor1，Cbf1）、胰岛素样生长因子 -1（insulin-like growth factors，IGF-1）[19]、骨形态发生蛋白 -2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2），增强成骨负性 因子活性氧（reactive oxygen species，ROS）、过氧化物酶体增生物激活受体 2（peroxisome proliferator- activated receptor gamma，PPAR2）来减少骨形成 [20, 21]， 调节 OPG/RANKL/RANK 途径促进骨吸收，致使正常骨组织中骨形成与吸收的动态平衡被打破 [22, 23]。IGF-1 不仅可刺激骨髓间充质细胞分化为成骨细胞， 还可调控胶原基因表达，促进胶原蛋白的合成 [24, 25]。

IGF-1 活性受抑制后可导致骨胶原合成减少。张剑锋等 [26] 切除大鼠双侧卵巢建立骨质疏松的模型，发

现 12 周后卵巢切除大鼠骨胶原含量显著下降，且与骨生物力学强度降低成正相关。人体骨骼由 2/3 的骨矿物质和 1/3 的骨基质构成，其中胶原蛋白约占骨基质成分的 80% ～ 90% [27]，对维持骨结构完整性、骨生物力学特性及完成骨矿化极其重要。因此补充胶原蛋白对防治糖皮质激素性骨质疏松症非常重要。

Ⅱ型胶原蛋白含透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、氨基葡萄糖 4 种负电黏多糖和 19 种氨基酸， 其中脯氨酸、羟基脯氨酸含量明显高于其他胶原蛋白。本研究结果显示，实验组采用碳酸钙、骨化三醇联合Ⅱ型胶原蛋白治疗 GIOP，患者腰椎、股骨颈骨密度显著提高，优于对照组。因此，骨质疏松患者补充胶原蛋白具有重要作用，其可能的机制是 ：骨骼中羟基脯氨酸有助于将血浆中的钙离子运输到骨细胞 [28]，其含量能直接反映骨代谢情况 , 研究证实骨质疏松症患者骨骼中羟脯氨酸含量明显降低。Ⅱ型胶原蛋白中的羟基脯氨酸含量显著高于其他胶原蛋白， 更有利于促进骨细胞对血浆中钙离子吸收利用 ；其复合黏多糖具有的负电特性，对钙、磷等阳离子具有较大的亲和力，可进一步促进矿物质在骨骼的沉积 ；而胶原纤维交织成网，又为钙、磷等矿物质沉积提供了框架，修复组织，促进骨形成。因此，在补充钙剂的基础上增加骨胶原，更有利于预防和治疗骨质疏松症。此外，有研究证实胶原蛋白水解产物能够刺激成骨细胞数量增加和分化 [29]，降低破骨细胞活性，减少骨吸收 [30]，从而调整骨骼构成和骨矿分布，有效维持骨密度，扩大骨皮质面积，增加骨骼的坚固性。本研究实验组血清骨钙素水平上升明显，骨钙素由成骨细胞分泌，其水平直接反映成骨细胞的活性，是成骨细胞功能和骨质矿化的特殊标志物, 亦说明补充骨胶原有利于骨形成。本研究中， 骨形成另一重要指标碱性磷酸酶水平两组治疗前后变化差异无显著性，可能是由于血清碱性磷酸酶是多种同工酶的总和，易受骨外因素影响，特异性低所致。

总之，在服用钙剂、维生素 D 的基础上联合Ⅱ 型胶原蛋白治疗 GIOP，能提高血清骨钙素水平，提高骨密度，临床效果更显著，且Ⅱ型胶原蛋白属于人体必需基础营养，没有任何不良反应，亦不会与其他药物（包括降压药、降糖药、痛风药等）产生不良反应，安全性好，为防治 GIOP 提供了新的途径， 但其确切的作用及机制仍需进一步研究。

 

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